Влияние дефицита андрогенов и андрогенотерапии на показатели сперматогенеза

Введение: Несмотря на то, что, на долю «мужского фактора» приходится половина всех случаев бесплодия (рис.1), медицинская помощь, включающая как диагностику, так и лечение,  женщинам с нарушением фертильности организована гораздо лучше, чем мужчинам.

Рисунок 1. Распределение причин бесплодия у мужчин и женщин (1).

Нередко нарушение фертильности годами остается скрытым и проявляется только тогда, когда у пары возникает твердое желание иметь ребенка. По данным Нишлага (1) примерно 7% мужчин на протяжении всей жизни сталкиваются с проблемами нарушения фертильности.

Основываясь на анализе многочисленных публикаций о патогенезе мужского бесплодия (1-4, 6-9, 11, 12), нами была составлена комплексная диаграмма, отображающая основные нозологические причины нарушения фертильности у мужчин (диаграмма 1).

Как видно, в структуре мужского бесплодия на долю эндокринных нарушений приходится около 20%, и именно эндокринные факторы по распространенности стоят на 2 месте после идиопатического бесплодия. Таким образом, при выявлении патологии в результатах спермограммы, независимо от наличия или отсутствия клинической симптоматики всем мужчинам необходимо определять уровень ФСГ, ЛГ, тестостерона в крови.

Диаграмма 1. Причины бесплодия у мужчин (собственный анализ).

Как известно, тестостерон абсолютно необходим для нормального процесса сперматогенеза: рецепторы к тестостерону присутствуют на клетках Лейдига, околоканальцевых клетках и клетках Сертоли, в сократительных околоканальцевых клетках  тестостерон стимулирует продукцию актина гладкомышечного типа, а в семенных канальцах – гаметогенез. Важнейшим фактом является и то, что для нормального процесса сперматогенеза необходима высокая интратестикулярная концентрация тестостерона (5, 10).

Однако, несмотря на высокую распространенность эндокринных причин бесплодия, определение уровня тестостерона и гонадотропинов мужчинам с нарушением фертильности проводится крайне редко, а при обнаружении гормональных отклонений часто назначается неадекватная терапия, что наглядно отражено в приведенных клинических случаях.

Случай №1. Пациент Б, 1978 г.р., обратился в отделение андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в феврале 2007 года с жалобами на отсутствие детей в браке в течение 7 лет половой жизни без предохранения. При активном расспросе выявлены жалобы на: избыточную массу тела, повышенную утомляемость, раздражительность, нервозность, нарушение эректильной функции.

Из анамнеза: Состоит в браке с 1998 года, половая жизнь без применения средств контрацепции с 1999 г, беременностей не было. В 2000 году по поводу бесплодия обратился к урологу в районную больницу, где по показателям спермограммы выявлена олиго-астено-спермия (анализы утеряны), а также обнаружено левостороннее варикоцеле, по поводу которого было проведено оперативное лечение. В таблице 1 представлен результат спермограммы, сделанной через 2 месяца после оперативного вмешательства.

Дополнительного обследования и лечения назначено не было. Рекомендовано динамическое наблюдение и пересдача анализа через 6 месяцев.

В ноябре 2005 года вновь обратился к урологу по поводу бесплодия, по результатам спермограммы – олиго-астено-терато-спермия (таблица 1).  По результатам (впервые проведенного) гормонального анализа: снижение уровня общего тестостерона до 235 нг/дл (норма 350-1000), при нормальном уровне ЛГ – 4,50 мМЕ/мл (1-12,5) и ФСГ – 5,70 мМЕ/мл (3,4-15,8).

Урологом по месту жительства был рекомендован прием Спемана и фолиевой кислоты в течение 6 месяцев. Терапии, направленной на нормализацию уровня тестостерона, назначено не было.

В мае 2006 года повторно обнаружен низкий уровень тестостерона - 340 нг/дл (норма 350-1000), по результатам спермограммы: олиго-астено-тератоспермия (таблица 1).

В связи с выявленным гипогонадизмом  в мае 2006 назначена андрогенотерапия препаратом Омнадрен-250, в дозе 1,0-2,0 мл в/м 1 раз в 2 недели. Длительность терапии Омнадреном составила 9 месяцев.

Объективно: рост – 180 см, вес – 114 кг, ИМТ – 35,2 кг/м2, ОТ – 112 см, ОБ - 116,5 см, ОТ/ОБ – 0,96. Оволосение в подмышечных впадинах, на груди и передней брюшной стенке без особенностей, двухсторонняя ложная гинекомастия, лобковое оволосение по мужскому типу, наружные половые органы без особенностей, test. dexter=test. sinister= 16 мл, мягковатой консистенции. АД 130/88 мм рт. ст., ЧСС - 70 ударов в минуту.

При анализе характера питания было выявлено, что в питании пациента преобладают продукты с повышенным содержанием жиров, легкоусваиваемые углеводы, что позволяет предполагать алиментарный характер выявленного ожирения.

Для оценки выраженности андрогенного дефицита используется опросник AMS (Aging Male Scale): ≤ 26 баллов свидетельствует об отсутствии клинических симптомов андрогенного дефицита, 27-36 баллов – андрогенный дефицит слабой степени выраженности, 37-49 баллов – средняя степень выраженности андрогенного дефицита, ≥ 50 баллов – тяжелая степень выраженности андрогенного дефицита. Для оценки эректильной функции применяется опросник МИЭФ-5 (Международный Индекс Эректильной Функции): 25-21 балл соответствует нормальной эректильной функции, 20-16 баллов – слабой степени тяжести эректильной дисфункции, 15-11 баллов – средней степени тяжести эректильной дисфункции, 5-10 баллов – тяжелой степени эректильной дисфункции. При анкетировании пациента по опроснику AMS – 50 баллов, что соответствует тяжелой степени выраженности гипогонадизма, по опроснику МИЭФ-5 – 19 баллов, что свидетельствует о легкой степени нарушения эректильной функции. При проведении гормонального обследования через 3 недели после инъекции Омнадрена-250 обнаружено снижение уровня общего тестостерона – 8,4 нмоль/л (N 13-33,5), повышение уровня лептина - 32,4 нг/мл (N до 12,0), сниженние уровня ЛГ – 1,39 Ед/л (N 2,5-11,0), нормальные уровни ФСГ – 3,29 мЕ/мл (N 0,70-11,10), СССГ - 21,3 пмоль/л (N 12,9-61,7), ИРИ – 21,0 мкЕд/мл (N 2,3-26,4), ТТГ 2,50 мЕд/л (N 0,25-3,50), пролактина – 114,7 мЕ/мл (N 53,0-360,4). По результатам спермограммы в январе 2007 г. (таблица 1): азооспермия. Выявленная азооспермия, скорее всего, является результатом неадекватной андрогенотерапии. Инъекционные же формы тестостерона ведут к снижению уровня гонадотропинов и интратестикулярной концентрации тестостерона, тем самым, угнетая сперматогенез. В связи с чем, экзогенное введение андрогенов применяется в качестве средств мужской контрацепции.

В результате проведенного обследования у пациента диагностирован: Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм на фоне алиментарного ожирения (окружность талии 112 см). Первичное бесплодие (Азооспермия). Эректильная дисфункция.

В связи с вторичным характером гипогонадизма была назначена стимулирующая терапия Хорионическим гонадотропином человека (чХГ) 2000 Ед в/м 1 раз в 3 дня и рекомендовано рациональное сбалансированное питание с ограничением жиров животного происхождения, легкоусваиваемых углеводов.

Через 2 месяца от начала терапии чХГ (март 2007) проведена предварительная оценка результатов лечения (таблица 1).

По результатам спермограммы (таблица 1): Олиго-астеноспермия. Уже через два месяца от начала терапии чХГ отчетливо видна положительная динамика по сравнению с показателями спермограммы от января 2007 года: появление сперматозоидов в эякуляте (2 млн в 1 мл). Данного количества сперматозоидов достаточно для проведения ЭКО, таким образом, на этом этапе уже могут быть применены вспомогательные репродуктивные технологии в лечении бесплодия у данного пациента. Пациенту был рекомендована дальнейшая терапия препаратом чХГ в дозе 2000 Ед в/м 1 раз в 3 дня с повторной консультацией через 2 месяца.

Таблица 1. Изменения показателей спермограммы.

Обсуждение: В данном случае представлена серия врачебных ошибок, приведших к полному подавлению сперматогенеза у пациента. При первом обращении не было проведено гормонального анализа крови, поскольку было обнаружено варикоцеле, которое расценили как единственную причину бесплодия у данного пациента. При вторичном обращении в 2006 году, несмотря на выявление сниженного уровня Тестостерона, не была назначена терапия, направленная на его нормализацию. В последующем же, для нормализации уровня тестостерона была назначена терапия пролонгированным препаратом Тестостерона, что привело к развитию азооспермии. Восстановить сперматогенез после длительного экзогенного введения андрогенов удается в большинстве случаев, но для этого может понадобиться длительная терапия препаратами гонадотропинов.

В настоящее время с целью компенсации андрогенного дефицита и стимуляции сперматогенеза пациент переведен на терапию чХГ, оценка эффективности проводимой терапии рекомендована не ранее, чем через 3 месяца от начала приема чХГ в связи с циклом сперматогенеза, составляющим 72 дня.

Случай №2. Пациент Н, 1965 года рождения, обратился в отделение андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в декабре 2005 года с жалобами на отсутствие детей в браке в течение 3 лет половой жизни без предохранения, избыточную массу тела, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, нарушение эректильной функции в течение 6 месяцев.

Из анамнеза: Состоит в браке с 2000 года, половая жизнь без применения средств контрацепции с 2002 г, беременностей не было.

Объективно: рост – 176 см, вес – 110 кг, ИМТ – 35,5 кг/м2, ОТ – 110 см, ОБ - 112 см, ОТ/ОБ – 0,98. Оволосение в подмышечных впадинах, на груди и передней брюшной стенке без особенностей, двухсторонняя ложная гинекомастия, лобковое оволосение по мужскому типу, наружные половые органы без особенностей, test. dexter=test. sinister= 18 мл, мягко-эластической консистенции. АД 126/78 мм рт. ст., ЧСС - 74 удара в минуту.

При анализе характера питания было выявлено, что в питании пациента преобладают продукты с повышенным содержанием жиров, легкоусваиваемых углеводы, что позволяет предполагать алиментарный характер выявленного ожирения.

При анкетировании по опроснику AMS – 46 баллов, что соответствует андрогенному дефициту средней степени тяжести, по опроснику МИЭФ-5 – 17 баллов, что свидетельствует о легкой степени нарушения эректильной функции. По результатам гормонального анализа: снижение уровня общего тестостерона – 7,8 нмоль/л (N 13-33,5), нормальные уровни ЛГ – 3,5 Ед/л (N 2,5-11,0),ФСГ – 4,62 мЕ/мл (N 0,70-11,10), СССГ – 34,9 пмоль/л (N 12,9-61,7), ТТГ 0,80 мЕд/л (N 0,25-3,50). По результатам спермограммы от декабрь 2005 (таблица 2): Олиго-астено-тератоспермия.

В результате проведенного обследования у пациента диагностирован: Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм на фоне алиментарного ожирения (окружность талии 110 см). Первичное бесплодие (олигоастеноспермия). Эректильная дисфункция.

Пациенту была назначена терапия чХГ в дозе 2000 Ед в/м 1 раз в 4 дня – 6 месяцев и последующая пересдача спермограммы и гормонального анализа на 2-3 день после инъекции чХГ, рекомендовано рациональное сбалансированное питание с ограничением жиров животного происхождения, легкоусваиваемых углеводов.

Через 6 месяцев в июне 2006 года на фоне терапии чХГ проведена повторная консультация пациента.

Объективно: рост – 176 см, вес – 91 кг, ИМТ – 29,4 кг/м2, ОТ – 92 см, ОБ - 98 см, ОТ/ОБ – 0,94. Оволосение в подмышечных впадинах, на груди и передней брюшной стенке без особенностей, лобковое оволосение по мужскому типу, наружные половые органы без особенностей, test. dexter=test. sinister= 18 мл, мягко-эластической консистенции. АД 120/76 мм рт. ст., ЧСС - 70 ударов в минуту.

При оценке клинических проявлений андрогенного дефицита по опроснику AMS – 24 балла, что подтверждает отсутствие симптоматики андрогенного дефицита, по опроснику МИЭФ-5 – 22 балла, что свидетельствует о нормализации эректильной функции. По результатам гормонального анализа на 3 день после инъекции чХГ – отмечается нормализация уровня общего тестостерона до нормальных величин – 19,4 нмоль/л (N 13-33,5), нормальный уровень СССГ – 40,1 пмоль/л (N 12,9-61,7). На фоне повышения уровня тестостерона отмечалась положительная динамика в показателях спермограммы: увеличение количества сперматозоидов в 1 мл до 17 млн., появление сперматозоидов с поступательным движением, появление морфологически нормальных форм сперматозоидов (см. таблица 2).

Рекомендовано: продолжить терапию чХГ 2000 Ед 1 раз в 4 дня – 6 месяцев.

Однако, несмотря на рекомендации, терапия чХГ была прервана, пациент не соблюдал рекомендованные принци пы рационального и сбалансированного питания. Была проведена повторная консультация через 6 месяцев после отмены терапии чХГ (март 2007 г).

Объективно: рост – 176 см, вес – 112 кг, ИМТ – 36,2 кг/м2, ОТ – 111 см, ОБ - 109 см, ОТ/ОБ – 1,02. Оволосение в подмышечных впадинах, на груди и передней брюшной стенке без особенностей, лобковое оволосение по мужскому типу, наружные половые органы без особенностей, test. dexter=test. sinister= 18 мл, мягко-эластической консистенции. АД 130/78 мм рт. ст., ЧСС - 74 удара в минуту. По результатам анализа спермограммы – отрицательная динамика, возвращение показателей спермограммы к исходному уровню (таблица 2).

Таблица 2. Показатели спермограммы (клинический случай №2).

Обсуждение: данный случай наглядно демонстрирует негативное влияние дефицита тестостерона на сперматогенез, причем на большинство показателей спермограммы: на общее количество сперматозоидов, подвижность и морфологию сперматозоидов. Кроме того, наглядно показано позитивное влияние  стимулирующей терапии, направленной на нормализацию тестостерона, приводящей к полной нормализации всех показателей сперматогенеза.