Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: вопросы терминологии и современные подходы к выбору метода заместительной гормональной терапии

По определению Международного Общества по Изучению Проблем Пожилых Мужчин (ISSAM), под синдромом возрастного андрогенодефицита у мужчин понимают биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма.

Часто возрастной андрогенодефицит характеризуют термином «гипогонадизм». Под гипогонадизмом понимают снижение концентрации общего тестостерона < 12 ммоль/л, однако, такие цифры пониженного тестостерона отмечаются не во всех случаях, характеризующихся клиникой андрогенного дефицита. Тем не менее, исходя из определения гипогонадизма как патологического состояния, обусловленного дефицитом или нарушением действия тестостерона, данную формулировку можно считать формально правильной. Поэтому на Третьем Международном Конгрессе по тестостерону было рекомендовано широкое внедрение в практику термина «возрастной (age-related), или поздноначавшийся (late-onset) гипогонадизм». На настоящий момент наиболее употребляемым является термин, предложенный Международным сообществом Андрологов - частичная андрогенная недостаточность пожилых мужчин (ЧАНПМ, PADAM – partial androgen deficiency of aging male) [1]. Хотя, учитывая возможный возраст  снижения андрогенов 30-40 лет, на наш взгляд, использование слова “пожилой” также не вполне корректно, поэтому в клинической практике мы используем термин возрастной андрогенный дефицит, или возрастной гипогонадизм.

В предыдущих обзорах [2,3] мы  уделяли основное внимание проблеме  синдрома PADAM,  его клиническим проявлениям и диагностике. Однако еще больший интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку она ставит весьма сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной  терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

В настоящее время наиболее популярной является заместительная терапия тестостероном. Основной целью заместительной терапии тестостероном является снижение симптомов возрастного андрогенодефицита  путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшения выраженности или исчезновения вегетососудистых и психических расстройств; при длительном лечении (более 1 года) - повышения плотности костной массы, уменьшения выраженности висцерального ожирения, нарастания мышечной массы; а также нормализации лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП и ЛПНП при неизмененном уровне ЛПВП.  Многие авторы считают, что данный эффект может быть достигнут при восстановлении концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10 – 35 нмоль/л) [4]. Считается, что при выборе терапии следует также учитывать возможность восстановления нормальных циркадных ритмов секреции тестостерона в организме, однако не существует никаких данных в пользу того, насколько это способствует эффективности заместительной терапии.

Методы лечения андрогенного дефицита, используемые в настоящее время в Европе и США, отражены в таблице 1.

Таблица 1. Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита, классификация по химическим, торговым названиям и способам введения.

*17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают  выраженной  гепатотксичностью.

На протяжении некоторого времени применялись такие пероральные андрогенные препараты, как флуоксиместеролон и метилтестостерон. Эти препараты являются  17-a-алкилированными соединениями,  которые обладают  серьезными побочными эффектами  -  токсическим  и канцерогенным  влиянием  на печень, а также отрицательным   действием  на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). В связи с этим, применение С17-алкилированных производных тестостерона в клинической практике было прекращено.

Из пероральных препаратов в настоящее время предпочтение отдается  тестостерону ундеканоату (Андриол). Данный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает  гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4 часа. В связи с этим, режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, что может представлять некоторые неудобства для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2-3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее, резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации. В России этот препарат ожидается в конце 2005 года.

В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, широкое распространение получили подкожные импланты тестостерона. Проведение данной процедуры требует разреза кожи троакаром. И, хотя действие препарата продолжается до 6 месяцев, временами может происходить самоэкстракция импланта, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства.

На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее, существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала; при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей. (Таблица 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика частоты появления различных форм раздражения кожи при применении двух разновидностей накожного пластыря [5].

*Частота выражена в виде пропорции пациентов (количество – 76 обследуемых с каждым типом пластыря) с наиболее высокими значениями возникновения отеков и зуда (³ 2), и отечности, папул и пустул (³ 0).
**Статистическая значимость определялась в соответствии с тестом McNemar.
NA – невозможность определения статистической значимости в соответствии с тестом McNemar.

Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и  недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.

Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же, терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости [6].

Более 10 во Франции и Бельгии применяется 5-a-дигидротестостерон-гель. И хотя он признан эффективным, неизвестно, создает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую системы).

Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие, как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.

Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако, все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Мы получили данные о  сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило нам предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.

Материалы и методы исследования

За период с 1999 до 2003 год в  ЭНЦ РАМН диагноз возрастного андрогенодефицита был поставлен  более чем 500 пациентам, обратившимся с жалобами различного характера, на основании которых был заподозрен, а в дальнейшем и подтвержден  возрастной андрогенодефицит. Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение пациентов с возрастным андрогенодефицитом по возрасту (собственные данные)

Как следует из приведенных на рисунке  данных, мы  отмечали небольшое увеличение процента мужчин с возрастным андрогенным дефицитом в возрасте от 30 до 60 лет, но не отмечали, как того следовало бы ожидать, увеличения числа  мужчин старше 60 лет, более того, возрастная группа старше 60 лет является более малочисленной по сравнению с группой 50-59 лет.

Методы исследования включали:

• Общие методы исследования, включая физикальное обследование и андрологическое обследование  с проведением пальцевого ректального исследования предстательной железы.
• Заполнение специальных опросников (AMS – Androgen Male Status, IIEF – International Index of Erectile Function, IPSS – International Prostate Symptoms Score).
• Лабораторное обследование: гормональное обследование (ЛГ, ФСГ, Пролактин, Тестостерон, ГСПС, Эстрадиол, ТТГ, свободный Т4),  биохимическое обcледование с определением липидного  спектра, определение ПСА.

Данная работа проводилась совместно с  гормональной лабораторий ЭНЦ РАМН (руководитель – проф. Гончаров Н.П.), независимой лабораторией ИНВИТРО (определение уровня ПСА), Институтом Андропаузы, Варшава, Польша (директор – проф. А.Гомула).

Результаты и их обсуждение

В группу обследования были включены 150 пациентов с клиническими проявлениями возрастной андрогенной недостаточности (опросник AMS – среднее количество баллов до лечения), подтвержденной гормональным исследованием – у всех пациентов отмечалось снижение уровня общего тестостерона. У всех пациентов проводилось определение уровней ТТГ и пролактина для исключения гипотиреоза и гиперпролактинемии – нарушений, вторично приводящих к снижению секреции тестостерона.

Таблица 3. Гормональные показатели у пациентов с возрастной андрогенной недостаточностью, включенные в исследование (n=150).

Как видно из таблицы 3, снижение концентрации тестостерона  в группе обследуемых  мужчин не сопровождалось    повышением  уровня гонадотропинов, что  мы должны были бы ожидать по принципу существования обратной связи. Отсутствие повышения гонадотропинов в ответ на снижение секреции тестостерона,   свидетельствует о снижении чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы. Более того,  у 20% мужчин обследуемой группы   при низком уровне тестостерона отмечался не только нормальный, но даже и сниженный уровень ЛГ. Мы считаем, что снижение уровня ЛГ обусловлено усилением эффектов эстрогенов, оказывающих ингибирующее действие на секрецию ЛГ. Проведение стимулирующих проб с гонадотропин-рилизинг гормоном у пожилых мужчин демонстрирует повышение секреции ЛГ гипофизом, что позволяет предполагать также и роль дисфункции гипоталамуса в патогенезе возрастного андрогенодефицита.  Для оценки функции клеток Лейдига 150 пациентам с возрастным андрогенодефицитом была проведена стимулирующая проба с хорионическим гонадотропином в дозе 2000 ЕД внутримышечно  через день общим количество 3 инъекции. Во всех случаях результаты пробы были положительными, что свидетельствует о сохранности секреторных механизмов в клетках Лейдига. Результаты пробы представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты пробы с хорионическим гонадотропином у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом (n=150).

* Нормальность распределения была доказана с использованием критериев Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA

Учитывая положительные результаты пробы с хорионическим гонадотропином, у всех пациентов терапией выбора явилась стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином, доза которого подбиралась индивидуально, под контролем гормональных показателей и составляла от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 4 дня. 70% пациентов ХГ в дозе 2000 ЕД 1 раз в 4 дня, 20% - в дозе 1000 ЕД, и только 10% - 3000 ЕД 1 раз в 4 дня. Снижения эффективности терапии при длительном применении мы не наблюдали.

Вторичный характер возрастного гипогонадизма был подтвержден данными МРТ-исследования группы мужчин в возрасте 50-70 лет, где были отмечены возрастные изменения гипофиза, проявляющиеся в прогрессивном уменьшении его объема (в основном за счет уменьшения вертикального размера) [7].

Заключение

Таким образом,  имеющиеся на сегодняшний день методы лечения можно разделить на две большие группы, принципиально различающиеся по механизму действия:

• заместительная терапия  экзогенными андрогенными препаратами;
• терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.

Исходя из собственного опыта, а также данных литературы, мы произвели сравнительную характеристику  существующих методов лечения возрастного андрогенного дефицита (Таблица 5), на основании чего были сделаны следующие выводы:

Таблица 5. Сравнительная характеристика  существующих методов лечения возрастного андрогенного дефицита

* - Данный побочный эффект отсутствует у Небидо.

1. Оптимального средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует.
2. К выбору препарата для лечения возрастного андрогенного дефицита следует подходить индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита  и сопутствующие заболевания.
3. Проведенные исследования, демонстрирующие вторичный характер возрастного андрогенного дефицита, а также положительные результаты пробы с хорионическим гонадотропином позволяют рассматривать применение хорионического гонадотропина как  одного их методов перспективной  терапии в профилактике и лечении возрастного снижения секреции тестостерона в яичках.

Резюме

В настоящее время изучение вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине; еще больший интерес вызывают вопросы терапии возрастного андрогенного дефицита.

В настоящее время в разных странах отдается предпочтение разным препаратам.  Однако, все возможности терапии основаны на заместительной терапии  экзогенными андрогенами. Все применяемые андрогенные препараты имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. На основании собственных исследований мы получили данные о  сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило нам предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.

В ЭНЦ РАМН были обследованы 150 пациентов с диагнозом возрастного андрогенодефицита. Методы исследования включали:

• Общие методы исследования, включая физикальное обследование и андрологическое обследование  с проведением пальцевого ректального исследования предстательной железы.
• Заполнение специальных опросников.
• Лабораторное обследование: гормональное обследование (ЛГ, ФСГ, Пролактин, Тестостерон, ГСПС, Эстрадиол, ТТГ, свободный Т4),  биохимическое обcледование с определением липидного  спектра, определение ПСА.

Учитывая положительные результаты пробы с хорионическим гонадотропином, у всех пациентов терапией выбора явилась стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином, доза которого подбирается индивидуально, под контролем гормональных показателей и составляет от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 4 дня. 70% пациентов ХГ в дозе 2000 ЕД 1 раз в 4 дня, 20% - в дозе 1000 ЕД, и только 10% - 3000 ЕД 1 раз в 4 дня. Снижения эффективности терапии при длительном применении мы не наблюдали.

Исходя из собственного опыта, а также данных литературы, мы суммировали данные обо всех имеющихся методах лечения возрастного андрогенного дефицита, на основании чего были сделаны следующие выводы:

1. Оптимального средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует.
2. К выбору препарата для лечения возрастного андрогенного дефицита следует подходить индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита  и сопутствующие заболевания.
3. Проведенные исследования, демонстрирующие вторичный характер возрастного андрогенного дефицита, а также положительные результаты пробы с хорионическим гонадотропином позволяют рассматривать применение хорионического гонадотропина как  одного их методов перспективной  терапии в профилактике и лечении возрастного снижения секреции тестостерона в яичках.

Список литературы:

1. Калинченко С.Ю. Современная диагностика андрогендефицитных состояний. Доклад на заседании эндокринологического научного общества ЭНЦ РАМН. Сборник тезисов выступлений. Москва, 26 ноября 2002.
2. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов Л.О. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PADAM) у мужчин: диагностика и лечение//Врач. – 2004. - № 6.
3. Калинченко С.Ю. Возрастной дефицит андрогенов у мужчин//Медицинская газета. – 28 июня 2002 г. - № 49.
4. Cunningham G.R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? The Aging Male 2000;3:203-209.
5. Jordan W.P. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosteron administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997;8:108-13.
6. Yu Z., Gupta S.K., Hwang S.S., et al. Testosterone pharmakokinetics after applikation of an investigational transdermal system in hypogonadal men. J Clin Pharmacol 1997;37:1139-45.
7. Калинченко С.Ю., Козлов Г.И., Новолодская Ю.А. Патогенез и лечение возрастного адрогенного дефицита у мужчин  Материалы научной программы Медико-фармацевтического форума. Москва, 28 октября - 1 ноября 2003 г., СК Олимпийский.