Изменение пищевого поведения как важная составляющая комплексной терапии метаболического синдрома у мужчин с гипогонадизмом (результаты двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования)

Введение

Метаболический синдром (МС) - патологический симптомокомплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения. Согласно критериям IDF (International Diabetes Federation, 2005) [1], диагноз МС ставится при наличии центрального ожирения (которое определяется при окружности талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин) и как минимум двух из ниже перечисленных факторов:

• повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов на фоне соответствующей терапии;
• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или нормальный уровень ЛПВП на фоне соответствующей терапии;
• артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт.ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препа ратами;
• повышение уровня глюкозы плазмы ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или наличие ранее диагностированного сахарного диабета.

МС является широко распространенной патологией, по данным разных авторов,  от 15 до 30% в популяции) [8-9], причем число пациентов постоянно увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (по различным данным, от 15 до 30% мужчин старше 40 лет) [4-5].

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у мужчин – патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови (менее 12 нмоль/л) и/или свободного тестостерона (менее 250 пмоль/) в сочетании с характерными клиническими проявлениями.

Многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100% при окружности талии более 102 см) ([13], но  и   связь между уровнем общего тестостерона в плазме, проявлениями МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа [4,6,10,13].  Получены данные о связи как между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона [2-3], так и между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением [10,14]. В исследовании TELECOM [11] при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная корреляция  между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В ходе проведенного в 1994 году  многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является независимым фактором риска развития инсулинорезистентности и  сахарного диабета 2 типа [12]. Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин (Тhe Rotterdam Study) [4].

Таким образом,   высокая распространенность МС у мужчин, его клиническая значимость, а также данные о стойком  сочетании МС с гипогонадизмом [7],  делают  актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС.  Они  позволят с большей эффективностью проводить лечение мужчин с  МС и гипогонадизмом  и уменьшить риск обусловленных метаболическим синдромом заболеваний.

Нами было запланировано и проведено двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование, целью которого явилось изучение влияния терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат (НЕБИДО®, Байер Шеринг) на ключевые параметры МС (абдоминальное ожирение, уровень триглицеридов, ХС ЛПВП и глюкозы натощак) у мужчин.

Материалы и методы исследования

Набор пациентов для исследования производился последовательно, с октября 2005 по сентябрь 2008 года, в процессе амбулаторного приема в отделении андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов). Из 1000 пациентов, первично обратившихся в отделение в течение указанного периода, 200 человек не имели состояний расцениваемых, как критерии исключения  и соответствовали критериям включения (возраст 35-70 лет, наличие метаболического синдрома согласно определению Международной федерации диабета и гипогонадизма согласно определению рекомендаций международных медицинских сообществ по диагностике, лечению и мониторированию возрастного гипогонадизма у мужчин). 184 пациента согласились на участие в исследовании и подписали форму информированного согласия. Общая характеристика выборки пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Критерии включения и исключения представлены в табл. 2.

После подписания информированного согласия пациенты последовательно включались в исследование с присвоением соответствующего рандомизационного номера. Рандомизация производилась при планировании исследования компанией «Байер Шеринг»; использовался метод компьютерной генерации случайных чисел.

Все пациенты, включенные в исследование, получали внутримышечные инъекции препарата исследования, которым являлся либо тестостерона ундеканоат  в дозе 1000 мг в 4 мл масляного раствора, либо плацебо 4 мл масляного раствора. Продолжительность терапии составляла 30 недель (всего 3 инъекции препарата - в начале, через 6 и 18 недель исследования). Все пациенты получали устные и письменные рекомендации по изменению пищевого поведения и усилению физической активности.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n = 184), включенных в исследование (Данные представлены в виде медианы и границы интерквартильного отрезка [25%; 75%])

Таблица 2. Критерии включения в исследование и критерии исключения

В процессе исследования 14 пациентов (7,6 %) были исключены, из них 8 -   по так называемым «немедицинским причинам». Из 14 исключенных 6 пациентов получали Небидо, 8 – плацебо.

Таким образом, завершили исследование 170 пациентов. После вскрытия рандомизационных конвертов пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата - (Небидо (105 пациентов) или Плацебо (65 пациентов), после чего данные были подвергнуты статистической обработке.

Обследование пациентов проводилось до начала терапии и спустя 30 недель лечения  и  включало в себя анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клинического осмотра. Физикальное обследование включало общий осмотр с измерением роста, массы тела, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), АД, определением индекса массы тела.

Для  проведения биохимического анализа забор крови проводился в пробирки «вакутейнер» с инертным гелем.  Проводилось определение уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, глюкозы на биохимическом анализаторе Hitachi 912, с использованием стандартных наборов фирмы Rochе  (Швейцария). Определение уровня общего тестостерона, СССГ, ИРИ  производилось на автоматическом  иммунохимическом анализаторе  Vitros 3600  (Ortho-Clinical Diagnostics, (А Johnson & Johnson Сompany), США) методом  усиленной хемилюминесценции. Уровень свободного Т определялся по формуле Вермюлена, расчетным методом доступным в виде онлайн-калькулятора: [http://issam.ch/freetesto.htm]

Статистическая обработка полученных данных была проведена  с  использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста согласованных пар Уилкоксона.   Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Анализ связи  двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц, графиков и диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же о связи с изменениями других исследуемых параметров.

Результаты и их обсуждение

170 пациентов, завершивших исследование, после вскрытия рандомизационных конвертов были разделены на 2 группы. 105 пациентов,   получавших тестостерона ундеканоат составили группу 1 (Небидо)), 65 пациентов, получавших плацебо -  группу 2 (Плацебо).

Таблица 3. Сравнительная характеристика и оценка достоверности различий между группами и изменений в них до и после лечения.

Представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%]. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05

* - Критерии МС IDF (2005)
** - Критерии андрогенного дефицита ISSAM (2008)

Пациенты обеих групп до лечения статистически  значимо не различались ни по одному из сравниваемых параметров (р > 0,05) (табл. 3).

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено статистически значимое снижение массы тела, в отличие от группы 2, где статистически значимых различий не выявлено. Вероятнее всего, клинически небольшая разница в показателях массы тела до и после лечения в группе 1 (Небидо) обусловлена анаболическим действием тестостерона – на фоне уменьшения массы жировой ткани возрастала мышечная масса тела. Аналогичные результаты были получены при оценке изменения ИМТ. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено статистически значимое снижение ИМТ, в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (табл. 3).

В группе, получавшей тестостерона ундеканоат  (группа 1) было отмечено клинически и статистически значимое снижение ОТ. В группе 2, получавшей плацебо,   также было отмечено статистически значимое, однако клинически незначительное уменьшение ОТ. Незначительное снижение ОТ в группе 2 (Плацебо) в очередной раз подтверждает определенную эффективность   рационального питания и физической активности в борьбе с избыточным весом. Однако более выраженное уменьшение ОТ в группе 1 (Небидо) свидетельствует о том, что компенсация дефицита тестостерона исключительно важна в лечении ожирения у пациентов с гипогонадизмом. Тестостерон не только обладает мощной липолитической активностью, но и устраняя другие неспецифические симптомы гипогонадизма (сниженное настроение, слабость, апатию), способствует возрастанию мотивации к  действиям, направленным на снижение массы тела.  Некоторым  пациентам в процессе лечения удалось уменьшить окружность талии до  уровня < 94 см, то есть  избавиться от абдоминального ожирения -   ключевого  компонента МС. В группе Небидо  такой результат  достигнут у 7 (6,6%)  пациентов, в группе Плацебо –  у 2  (3%).

В группе 1, получавшей терапию тестостероном (Небидо), было отмечено статистически значимое снижение соотношения ОТ/ОБ, в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (табл. 3).

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом  на гормональные показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе 1, получавшей терапию тестостероном  (Небидо), было отмечено клинически и статистически значимое повышение и нормализация уровня общего и свободного тестостерона. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было.

В группе 1, получавшей тестостерон (Небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня лептина.  В группе 2, получавшей плацебо,  также  отмечено статистически значимое  снижение уровня лептина. Снижение уровня лептина согласуется с гипотезой о том, что лептин, являясь гормоном жировой ткани, повышен у больных ожирением, и уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению уровня лептина.

В группе 1, получавшей тестостерон (Небидо), было отмечено статистически значимое снижение уровня инсулина. В группе 2, получавшей плацебо, не было отмечено статистически значимых изменений данного показателя.

В обеих группах было отмечено статистически значимое снижение уровня СССГ.

Статистически значимых изменений в уровне эстрадиола в обеих группах получено не было.

В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено значимое статистически достоверное снижение уровня ЛГ. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. Снижение уровня ЛГ в группе, получавшей терапию тестостероном, обусловлено подавлением гонадотропной функции гипофиза по механизму обратной связи.

Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на биохимические показатели крови (липиды и уровень  глюкозы натощак) у пациентов с МС и гипогонадизмом

В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимоеснижение уровня холестерина. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (табл. 3). В группе 1 (Небидо) было отмечено  статистически значимое снижение уровня триглицеридов, в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых изменений  не наблюдалось. При исследовании уровня ХС ЛПВП статистически значимых изменений в обеих группах до и после лечения  не получено. Однако медианы этого показателя после лечения распределились таким образом, что в группе 1 (Небидо), в отличие от группы 2 (Плацебо),  отмечалась тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП, в результате чего обе группы пациентов статистически различались между собой по уровню ХС ЛПВП после лечения (р = 0,02) (табл. 3). В группе 1 (Небидо)  наблюдалось  статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений  не было. Таким образом, в группе 1 (Небидо) в целом были отмечены положительные изменения в уровне липидов, в отличие от группы 2 (Плацебо).

Несомненно, повышение уровня холестерина и атерогенных липопротеидов, определяющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности при МС, является следствием абдоминального ожирения. Полученные результаты в очередной раз подтверждают необходимость коррекции гипогонадизма при лечении МС у мужчин, поскольку при нормализации уровня тестостерона происходит клинически более выраженное уменьшение абдоминального ожирения, что, в свою очередь, отражается на улучшении липидного состава крови.

При исследовании гликемии натощак в группе 1 (Небидо) было отмечено статистически значимое снижение уровня глюкозы. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений уровня глюкозы натощак отмечено не было (табл. 3).

Сопоставляя  количество пациентов, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии,  в группе Небидо диагноз МС был снят у 29 пациентов (27,6%), в группе Плацебо –  лишь у 2 (3%). Таким образом, применение Небидо в течение относительно недолгого срока (30 недель) в комплексной терапии МС у мужчин с гипогонадизмом позволило ликвидировать факторы риска сердечно-сосудистой смертности у 27,6% пациентов.

Тем не менее, у части пациентов группы 1 (Небидо) не отмечалось положительных изменений в окружности талии. После анализа причин отсутствия уменьшения окружности талии у данных пациентов, было установлено, что основной причиной являлось переедание, в связи с чем особое внимание хотелось бы уделить роли рационального питания в комплексной терапии снижения веса.

Роль изменения пищевого поведения в комплексной терапии пациентов с МС и гипогонадизмом

Изменение пищевого поведения включает в себя соблюдение гипокалорийной диеты и обучение больных правильному образу жизни с изменением пищевых привычек (рациональное питание). Понятие «рациональное питание» включает в себя не только употребление «полезных» и исключение «вредных» продуктов, но также и рациональный режим приемов пищи, правильное сочетание продуктов, способы приготовления пищи без жиров.

Эффективность рекомендаций по рациональному питанию в комплексной терапии МС подтверждают и данные нашего исследования. Как было отмечено выше, все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали рекомендации по изменению пищевого поведения (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендации по рациональному питанию для пациентов с избыточным весом.

Мы полагаем, что именно благодаря изменению пищевого поведения в группе плацебо было отмечено статистически значимое уменьшение окружности талии. Однако эти изменения можно расценить как клинически незначимые. Кроме того, несмотря на уменьшение окружности талии, в группе, получавшей плацебо, не было достигнуто изменений в параметрах МС, а также не отмечалось нормализации уровня тестостерона, в отличие от группы Небидо, получавшей комплексную терапию. Эти результаты свидетельствуют в пользу необходимости комплексного подхода к терапии МС и гипогонадизма и имеют несомненную ценность в аспекте поиска новых, патогенетических подходов к терапии МС у таких пациентов, поскольку компенсация гипогонадизма способствует  уменьшению выраженности ключевого компонента МС – абдоминального ожирения.

Выводы и рекомендации

1. Терапия гипогонадизма тестостерона ундеканоатом оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом и   эффективно  влияет на   уменьшение окружности талии, соотношения ОТ/ОБ и выраженность ключевого компонента метаболического синдрома  - абдоминального ожирения, а также приводит  к устранению метаболического синдрома в 27,6% случаев.
2. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом  тестостерона ундеканоатом оказывает положительное влияние на биохимические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом, включая компоненты метаболического синдрома - (уровень триглицеридов, ЛПВП, уровень гликемии натощак).
3. Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с метаболическим синдромом.
4. При выявлении гипогонадизма у мужчин с метаболическим синдромом в дополнение к традиционной терапии метаболического синдрома необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительное  воздействие на все  компоненты метаболического синдрома.
5. Успешное лечение МС у мужчи с гипогонадизмом возможно только в комплексной терапии, включающей, наряду с коррекцией гипогонадизма, изменение образа жизни (правильное питание и физическую активность).

Список литературы:

1. Alberti K.G. et al. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation // Diabet Med 2006 May; 23(5):469-80.
2. Armellini J. et al. Hormones and body composition in humans: clinical studies // Int J Obes Relat Metab Disord 2000 Jun;24. Suppl 2:S1.
3. Dobs A. et al. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system // J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar;86(3):1026-33.
4. Hak A. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J Clin Endocrinol Metab 2002 Aug;87(8):3632-9.
5. Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J., Balkau B., Borch-Johnsen K., Pyorala K. DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch Intern Med 2004 May 24;164(10):1066-76.
6. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsén B., Lahti K., Nissén M., Taskinen M.R., Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care 2001 Apr;24(4):683-9.
7. Laaksonen G. et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur J Endocrinol 2003 Dec;149(6):601-8.
8. Lakka H.M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA 2002 Dec 4; 288(21):2709-16.
9. Malik S., Wong N.D., Franklin S.S. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults // Circulation 2004;110(10):1245–50.
10. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Bailliere’s Clin Endocrinol Metab 1998 Oct;12(3):441-51.
11. Simon K. et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study // J Clin Endocrinol Metab 1997 Feb;82(2):682-5.
12. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E..S, McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care 2000 Apr;23(4):490-4.
13. Svartberg J. et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromsø study // Europ J Epidemiol 2004;19(7):657-63.
14. Tsai E. C., Boyko E. J ., Leonetti D. L., Fujimoto W. Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 485–91.